脂质体，作为一种由磷脂双分子层组成的微型泡囊，自上世纪60年月被提出以来，便因其奇异的药物递送特征而备受关注。脂质体药物依附其奇异的优势，如提高药物消融度、改善药物稳固性、增强药物靶向性等，在医药领域展现出重大的生长潜力。
https://doi.org/10.1016/j.ejps.2023.106688
https://doi.org/10.1016/j.ejps.2023.106688
脂质体疏散制备制备剖析液相系统
配备了先进的 Thermo U3000-CAD检测系统，迅速度高。
案例：脂质体化合物（Lipids）的制备案例脂质体化合物，无紫外，疏水性较量强，接纳Waters 2545-Qda//UV/ELSD制备液相系统举行制备，团结质谱信息，使用DAD/ELSD指导网络, 疏散后纯度可达98%以上。
脂质体纳米微粒制备- 尊龙凯时可凭证以下制备要领，提供脂质体纳米微粒制备服务。
1 溶剂注入法（Solvent injection method）
溶剂注入法是一种较量简朴制备脂质体的要领，将脂质因素消融在有机溶剂中，然后将所需的药物以一定速率注射到有机相中以诱导脂质体的形成。
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e093942 薄膜疏散法（Thin-layer dispersion）
薄膜疏散法简朴易操作，将药物和脂质溶于有机溶剂后，置于旋转蒸发仪上减压除去溶剂，使脂质在容器壁上形成薄膜，再加入合适的水性介质，使脂质薄膜水化脱落即可制备载药脂质体。
https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e093943 逆向蒸发法（Reverse-phase evaporation technique）
一样平常是将膜材的有机溶液与药物水溶液超声形成W/O型乳液，再减压蒸发，就可获得脂质体。此法适用于水溶性药物和大分子活性物质。4 挤出法（Extrusion）
挤出法即脂质体通过外力的作用，挤压通过孔径小于自身粒径的滤膜时，由于剪切力的作用导致其爆发形变，从而爆发破碎，随后破碎的双层连忙重新团结，形成更小的脂质体。5 微流控（Microfluidic）手艺
微流控制备脂质体是一种高效快速的要领，该手艺通过准确控制微流体在微通道中的流动和混淆，实现了脂质体的高精度、高均一性的制备。尊龙凯时脂质体制备及剖析装备
尊龙凯时拥有的装备系统能够周全笼罩脂质体药物的研发流程，从处方筛选到制备工艺优化，再到详尽的性能剖析与质量控制，尽可能知足客户需求。
脂质体药物质量研究- 尊龙凯时可提供以下专业服务：
1 脂质体药物的结构或功效性因素的质量控制
2 脂质体药物的质量研究与控制：
(1) 判别、含量测定和脂质相关降解产品检查
(2) 粒径及其漫衍、包封率、外貌电荷、体外药物释放和药物走漏；结构和形态、脂膜的热力学性子、包封体积、包封药物的状态
(3) 其他：pH值、脂质体药物的药脂比、粘度、无菌、热原/细菌内毒素3 脂质体药物的质量标准：
(1) 性状
(2) 判别（API、结构或功效性因素（包括脂质和非脂质））
(3) 检查（pH、渗透压摩尔浓度、外貌电荷、粒径及其漫衍、浊度、包封率、体外释放率、有关物质、脂质相关降解产品、装量、残留溶剂、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素）
(4) 含量（API、结构或功效性因素（包括脂质和非脂质））4 脂质体药物的稳固性研究：
(1) 性状
(2) 检查（pH、渗透压摩尔浓度、外貌电荷、粒径及其漫衍、浊度、包封率、体外释放率、有关物质、脂质相关降解产品、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素）
含量（API、结构或功效性因素（包括脂质和非脂质））案例：脑靶向脂质体研发尊龙凯时与美国南加州大学（University of Southern California）携手，开发一种脑靶向脂质体药物递送系统。这一相助项目将尊龙凯时在药物制剂研发领域的深挚积累与南加州大学在神经科学方面的卓越研究能力举行团结，配合致力于解决药物递送领域的一浩劫题——怎样有用跨越血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），以实现中枢神经系统疾�。ㄈ绨⒍暮Ｄ ⑴两鹕 ⒛灾琢龅龋┑木贾瘟�。
脂质体包载药物（左）及比照（右）
非临床清静性评价- 纳米药物在体内可能通过被动靶向、自动靶向、物理靶向、化学靶向等方法高选择性地分于特定的器官、组织、细胞、细胞内结构，改变真相药物的药代动力学特征如体内组织漫衍，并进而影响其清静性和有用性。
1 试验系统
可先开展体外试验举行早期筛选和清静性危害预评估如细胞摄取及相互作用、补体激活情形等研究。应选择对毒性敏感的种属。2 受试物
可先开展体外试验举行早期筛选和清静性危害预评估如细胞摄取及相互作用、补体激活情形等研究。应选择对毒性敏感的种属。应提供生产历程、要害质量特征、制剂等方面的信息，如稳固性（药物和载体的化学稳固性、物理稳固性）、疏散剂 /疏散要领、纳米特征（粒径、粒径漫衍、比外貌积、外貌电荷、外貌配体等）、外貌性子（包衣及厚度、配体及密度等）、载药量、浓度、消融性、药物从载体的释放、纳米药物的群集状态及转变历程、表征的要领和检测标准等。若纳米药物需稀释和/或配制后给药，应关注纳米药物配制后在差别浓度、溶媒、体外细胞作育液或者其它体外试验系统下的稳固性、均一性和药物释放率等特征是否爆发改变。3 试验设计
给药剂量：除接纳古板的质量浓度外可思量同时提供质量浓度和纳米颗粒数目/比外貌积的剂量单位信息。
比照组：包括新药物活性因素的，设单独的药物活性因素组;包括新乃阶载体的，设无药乃阶载体组。
检测时间和频率：可能在组织中扫除慢，凭证蓄积情形设置检测时间点和检测频率，须要时延伸恢复期。4 毒性关注点
免疫原性和免疫毒性：纳米药物主要经单核吞细胞系统的吞细胞洁除，群集到肝脏、脾脏和淋巴组织等器官组织 �？赡芪讲畋鹕锓肿�(以卵白质分子为主)形成生物分子层(如卵白冠)，进而被免疫细胞外貌受体识别，爆发免疫原性和免疫毒性，还可导致类过敏反应�？赡鼙４婷庖咴銮俊⒚庖咭种啤⒉固寤罨⒀追从Α⒐舴从Α⑾赴蜃邮头诺任：�。参考ICH S8。
神经系统毒性：纳米药物与通俗药物相比更容易透过血脑屏障，有神经毒性危害的药物应举行清静药理试验评估对神经系统的影响。
遗传毒性：新药物活性因素的纳米药物和新乃阶载体/辅料需要开展遗传毒性评价。
生殖毒性：纳米药物可能容易通过胎盘屏障、血睾屏障、血乳屏障等生物屏障，因此应关注生殖毒性危害，参考ICH S5。
致癌性：参考ICH S1(恒久使用的需举行)。
制剂清静性：同注射剂要求，体外溶血试验应注重，若纳米药物在溶液中会爆发团圆，建议举行体内溶血试验。
毒代动力学：部分纳米药物可能在组织中存留的时间较长，组织袒露量高于系统袒露量，在体内某些组织器官爆发蓄积，重复给药后可能爆发显着的毒性反应。5 差别给药途径的特殊关注点
经皮给药：纳米药物可能具有较高的毛囊渗透性或漫衍至局部淋投合。毒性试验中应注重考察差别皮肤状态(完整、破损、患病)、差别影响因素下(如光照)纳米药物在给药局部和全身的袒露量差别以及响应的毒性危害。
皮下给药：具有更高致敏潜力。需关注不溶性纳米药物在皮下的蓄积和转移以及响应的毒性危害。
鼻腔给药：相比胃粘膜更有利于药物吸收，可能通过嗅神经通路透过血脑屏障。
吸入给药：纳米药物可普遍漫衍于肺泡外貌，应关注局部/呼吸毒性。应关注不溶性载体类纳米药物在肺部的蓄积和转移。
静脉给药：与通俗药物差别的组织漫衍与半衰期。
口服给药：不溶性纳米因素可能蓄积在某些组织。尊龙凯时可提供以上多种给药方法的纳米药物的非临床清静性评价，包括切合NMPA、FDA规则申报要求的一样平常毒性研究、药代/毒代动力学研究，免疫原性/免疫毒性评估、制剂清静性研究、遗传/生殖毒性研究、致癌性研究等。
药代动力学研究- 通过药代动力学研究，尊龙凯时能够准确评估脂质体药物在体内的吸收、漫衍、代谢和渗透历程，为药物的优化提供科学依据。载体类纳米药物需要划分测定血液中游离药物和负载型药物(总药物)的浓度。某些载体类纳米药物(如PEG化的)静脉注射后可诱导免疫反应，重复给药后会加速扫除，并在肝脾等组织群集量增添。即加速血液扫除(Accelerated Blood Clearance,ABC)征象。此类载体类纳米药物在多次给药试验时，建议考察是否保存ABC征象(如抗PEG抗体)。
1 漫衍：
纳米药物在组织器官中的漫衍取决于载药粒子自身的物理化学性子及其外貌特征;同时，还受到血中卵白团结。组织器官血液动力学、血管组织形态(如问隙巨细)等多种因素的影响。其中载药粒子是药物的运输工具和储库，靶部位/靶点(如肿瘤组织)中的游离药物是施展药效的物质基础，而其他组织中的游离药物、我药粒子、载体质料等则可能是导致毒性/不良反应的物质基础。因此，应举行差别组织中总药物漫衍研究，如可行，建议对靶器官和潜在毒性器官中的游离型药物和负载型药物划分举行测定。关于缓慢生物降解或具有显着穿透心理屏障性子的高分子载体质料，建议举行差别组织中总载体质料的漫衍研究。同时，勉励在差别组织中举行总粒子漫衍动力学和释药动力学研究。2 代谢：
载体类纳米药物中的活性药物及其解聚的载体质料在体内主要经肝脏和其它组织中的代谢酶代谢。别的载药粒子易被MPS吞噬，进而被溶酶体降解或代谢，可能对药物和载体质料代谢/降解产品的种类和数目爆发影响。因此，应确定活性药物和载体质料的主要代谢/降解途径，并对其代谢/降解产品举行剖析。3 渗透：
载体类纳米药物中的活性药物和载体质料可能通过肾小球滤过和肾小管渗透进入尿液而渗透，或通过肝脏以胆汁渗透形式随粪便渗透。载药粒子自身一样平常不易经由上述途径直接渗透，需解聚成载体质料或载体质料降解后主要经肾脏渗透。因此，应确定给药后活性药物的渗透途径、渗透速率及物质平衡。同时鉴于载体质料的特殊性，建议凭证载体质料的详细情形对其开展渗透研究。案例 脂质体化合物（Lipids）的制备案例顺应症 肿瘤 给药途径 静脉注射 研发目的 1.增强药效，降低剂量。2.降低毒性反应。 比照组 溶媒比照、空缺脂质体比照、通俗注射液（非脂质体）比照解放热量很大，潜在爆炸危险性很高。 剂量 参考通俗注射液毒性及预实验设计，脂质体高剂量与通俗注射液剂量相同 大鼠TK：同剂量下，脂质体组游离药物与通俗注射液血浆袒露量比照，Cmax降低，但AUC（0-144h）更高，脂质体包裹的药物具有一定缓释作用。
荷瘤小鼠组织漫衍：同剂量下，脂质体与通俗注射液相比，药物在肿瘤组织中的蓄积量更高，可以更好地施展药效。
生物剖析- 平台接纳先进的生物剖析手艺，对脂质体药物举行准确的定量剖析，为药物研发提供有力支持。服务内容：开展药代动力学（PK）和毒代动力学（TK）样本生物剖析事情；全方位支持从早期筛选光临床前以及临床各阶段的生物剖析。
1 生物剖析要领开发和验证
(1) 脂质体目的剖析物
指导原则指出举行药代动力学研究时需测定生物样本中负载型（或总药物）和游离型（完全游离+卵白团结）药物浓度(2) 前处置惩罚手艺
卵白沉淀（PPT）：破损卵白质分子的水化作用或者削弱分子间同性相斥作用的因子，使卵白质在水中的消融度降低而沉降下来转化为固体的疏散要领。常用有机试剂沉淀、等电点沉淀、盐析等。
液液萃�。↙LE）：凭证化合物极性差别，接纳相似相容原理，将剖析物或不需要的滋扰因素从一个液相（如生物样品）提取到另一个不混溶液相（若有机溶剂），从而举行样品整理。常用溶剂有正己烷、甲基叔丁基醚、正丁醇和乙酸乙酯等。
固相萃�。⊿PE）：机理类似于液相色谱，通过消融在液体中的溶质（剖析物）与吸附剂质料（牢靠相）之间的亲和力或相互作用实现。常用有反向SPE、离子交流SPE。
超滤：超滤是一种加压膜疏散手艺，即在一定的压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜，而使大分子溶质不可透过，留在膜的一边，从而使大分子物质获得了部分的纯化。常用为超滤管。
别的尚有平衡透析、超速离心、排阻色谱、柱切换色谱平疏散要领。固相萃�。⊿PE）
SPE 的大致流程：样品准备→活化→平衡→上样→淋洗→洗脱
2 生物基质样天职析
差别生物基质测定
指导原则中建议对血浆和组织样品中总药物和游离药物浓度举行测定。可是现在组织照旧接纳物理匀浆处置惩罚的方法对样品举行处置惩罚，这势必会造成脂质体的破碎，以是，现阶段手艺手段还做不到组织中游离药物浓度的检测。基质 总药物 游离药物 大鼠血浆 需要 需要 犬血浆 需要 需要 猴血浆 需要 需要 小鼠血浆 需要 需要 大鼠组织 需要 小鼠组织 需要 大鼠渗透 需要 推荐阅读：
